Müthel recibió las primeras enseñanzas musicales de su padre a la edad de seis años, primero en el clavicordio, luego en el violín y la flauta. y más tarde continuó sus estudios de ó técnicas de interpretación y composición con Johann Paul Kunzen en la cercana Lübeck. A los diecinueve años, en 1747, Müthel llegó a ser músico de cámara, organista y clavecinista en la corte del duque Cristián Luis II de Mecklemburgo-Schwerin, en Schwerin. En la corte de Mecklenburg, la posición social del organista era en el vigésimo nivel junto con el pintor de la corte y el jardinero, un escalón por encima del guardabosques y el maestro de danza, pero un rango por debajo del trompetista y el tambor de la corte.En la corte de Mecklenburg, la posición social del organista era en el vigésimo nivel junto con el pintor de la corte y el jardinero, un escalón por encima del guardabosques y el maestro de danza, pero un rango por debajo del trompetista y el tambor de la corte.

En mayo de 1750, el duque concedió a Müthel una licencia de un año para estudiar en Leipzig con Johann Sebastian Bach. Fue el último alumno del compositor, quien murió tres meses después. En ese tiempo, Müthel transcribió para Bach —que estaba ciego— algunas de sus últimas obras, como la Fantasía cromática y partes del Orgelbüchlein (Pequeño libro de órgano). Según el biógrafo de Bach, Philipp Spitta, Müthel asistió al fallecimiento de Bach y estuvo supliéndole en sus funciones durante nueve meses. Después, continuó sus estudios musicales con Johann Christoph Altnickol, quien también había estado viviendo y estudiando con Johann Sebastian Bach.

Edición discográfica de obras de  Johann Gottfried Müthel

Müthel posteriormente viajó y conoció a otros compositores: Altnikol en Naumburg, Hasse en Dresde, Carl Philip Emmanuel Bach en Potsdam y Telemann en Hamburgo. Fue muy importante su relación con C.P.E. Bach, con quien coincidió en la corte de Federico II el Grande en Potsdam y con quien mantuvo una larga y estrecha amistad y correspondencia. En 1751 Müthel se instaló durante dos años en la corte ducal y finalmente fue sustituido por su hermano menor. Después de su regreso, la música de la corte en Schwerin estaba en un estado tan desolado que aceptó con gusto una llamada a Riga (Letonia, entonces parte del Imperio Ruso) en 1753, en la que había mediado uno de sus hermanos, que era el director de impuestos en la corte imperial local. Fue allí donde publicó la primera de sus composiciones, en 1756. En Riga asumió la dirección de la orquesta de la casa de 24 músicos del Consejero Privado de Livonia Otto Hermann von Vietinghoff, un mecenas casi principesco y generoso que organizaba veladas musicales semanales y también fundó un teatro permanente en 1768. 

En 1767, el ayuntamiento también confió a Müthel el puesto de organista en St. Petri. En Riga conoció a Johann Gottfried Herder, quien lo tenía en alta estima, socializó en la casa del edil concejal Johann Christoph Berens y con el polifacético editor Johann Friedrich Hartknoch, quien también publicó sus obras para piano entre 1767 y 1771.  En vida de Müthel se publicaron muy pocas de sus partituras. Al principio, trabajaba como director de una orquesta privada; después, consiguió el puesto de organista de la iglesia de San Pedro de Riga, donde sirvió de 1767 hasta 1788, año de su muerte a los 60 años de edad.

Johann Gottfried Müthe, acuarela de Remigius Sappa

Para Riga, Muthel se convirtió muy pronto en la autoridad musical por excelencia. La forma de vida generosa y libre le agradó tanto que en los años siguientes aceptó todas las demás ofertas, volver a Alemania resultó ser un error. Como compositor, Müthel se sintió comprometido con el legado tanto de Johann Sebastian Bach como de su hijo Carl Philipp Emanuel. En las pocas obras sobrevivientes para órgano, está predominantemente enraizado en la tradición, pero en las obras para piano, el foco de su trabajo, es tan progresista que su arte parece saltarse una generación. Ya en las tres primeras sonatas de 1756, su forma de escribir es tan individual y exagerada que eclipsa con creces a sus modelos. Los movimientos intermedios de las sonatas suelen ser particularmente extraños y, con su complejidad rítmica, dejan claro el afán de expresión. Las variaciones de piano también se encuentran entre las composiciones más audaces de su tipo entre JS Bach y Beethoven. En 1773, el inglés Charles Burney incluyó estas obras para piano entre las creaciones más importantes de la época y elogió especialmente las altas exigencias técnicas y la técnica virtuosa de los pasajes, que se desviaba de la norma.

Formó parte del movimiento ‘Sturm und Drang’ ('tormenta e ímpetu' fue un movimiento literario, que también tuvo sus manifestaciones en la música y las artes visuales, desarrollado en Alemania durante la segunda mitad del siglo XVIII). Müthel también fue famoso en su época como intérprete de teclado. Su obra “Duetto für 2 Clavier, 2 Flügel, oder 2 Fortepiano” (1771) está considerada como la primera obra compuesta para piano, lo que refleja la creciente popularidad de este instrumento en tal fecha. Müthel es uno de los representantes más idiosincráticos de los primeros musicales Sturm und Drang, uno de esos jóvenes genios que querían crear obras de arte originales a cualquier precio. Según sus propias palabras, trabajaba despacio y sólo cuando le apetecía, cuando estaba de buen humor, para repetirse lo menos posible en sus obras. Se encuentra en medio de ese proceso de individualización artística que preparó el período clásico. Técnica de paso que se desvía de la norma. 

Müthel siempre ha tenido un lugar pequeño, pero seguro, en la historia de la música, debido a su uso de la palabra fortepiano, el primer uso documentado del término, en el título de su "Duetto fur 2 Clavier, 2 Flugel, oder 2 Fortepiano" (1771). Fue apreciado como un intérprete virtuoso de teclado, y el historiador dieciochesco Charles Burney le tuvo en gran estima. La difusión de su obra y su prestigio personal contaron con las dificultades de haber publicado en vida pocas partituras y de haberse establecido en una ciudad como Riga, alejada de los centros musicales europeos más importantes.